La primera temporada constan de un total de 22 episodios que fueron emitidos originalmente en Estados Unidos del 29 de agosto de 2005 al 15 de mayo de 2006. La trama gira en torno al plan de Michael Scofield para liberar a su hermano Lincoln Burrows de prisión. Cubriendo aproximadamente seis semanas de la vida de los personajes (del 11 de abril al 27 de mayo), tiempo que duró la estancia de Michael en Fox River. Un promedio de 9.2 millones de espectadores se registró durante la temporada.

La serie parte de una idea original que se mantiene presente en las dos temporadas. La premisa gira en torno al personaje de Sergio Marquina, alias El Profesor, un hombre misterioso que ha planeado desde pequeño de forma meticulosa el atraco en la Fábrica Nacional de la Moneda y Timbre, lo que supone el mayor hurto jamás producido. Su objetivo es reclutar a un grupo de criminales, que no tengan nada que perder en la vida, para adentrarse en el edificio y mantenerse dentro durante varios días para conseguir fabricar 2.400 millones de euros.